Questa piccola chiesa a navata unica e priva di transetto, illuminata dalla finestra mistilinea presente sul prospetto, è ubicata in Piazza Gian Girolamo Acquaviva ed è attigua al Belvedere del Santissimo.

Essa fu innalzata per ospitare la confraternita del Santissimo Sacramento che, fondata nel 1823 e riconosciuta ufficialmente nel 1826, inizialmente effettuava le proprie adunanze nel Trullo Sovrano.

La chiesa fu eretta per proposta del Vescovo, oltre che della confraternita, il 30 novembre 1834, a causa della mancanza di spazio all'interno della parrocchia dei SS. Medici, nonostante fosse stata ampliata nel corso del diciottesimo secolo.

Ristrutturato e benedetto al culto di S. Lucia nel 1856, l'edificio è stato oggetto di diversi interventi fino all'ultimo decennio dell'Ottocento.

Nel 1904 il Rettore della chiesa, autorizzato dal vescovo Antonio Lamberti, ottenne da Venezia una reliquia di S. Lucia.