Il culto per i due Santi ebbe inizio, probabilmente nel diciassettesimo secolo, nell'oratorio annesso alla dimora dei conti Acquaviva. I fedeli, legati all'immagine qui custodita, ne avevano fatto dipingere una copia, collocandola sull'altare di legno della loro chiesetta3. A partire dal 1725, questa piccola cappella cominciò ad essere ampliata e nei suoi pressi fu
costruito il primo cimitero.

Nel 1785 giunsero da Roma le reliquie dei due Santi e, dieci anni dopo, il tempio subì un ulteriore ampliamento. Fu costruita, infatti, la crociera e vi furono collocati due nuovi altari, il primo dedicato a S. Pasquale Baylon e il secondo alla Madonna del Rosario. Fu, inoltre, innalzato un nuovo altare maggiore con coro retrostante. Occorrerà giungere al 1797 per la concessione del Fonte battesimale.

Sull'altare maggiore, intanto, era stata posta una nuova tela con l'Immacolata, attorniata dai SS. Medici, S. Francesco da Paola e S. Giuseppe, portata in processione fino al 1871. Per timore che una scorreria di briganti potesse rubare il dipinto, un contadino, Giuseppe Domenico Rinaldi, ordinò allo scultore Antolini di Andria due statue lignee dei SS.
Cosma e Damiano. L'artista, prima della sua morte, riuscì a consegnare soltanto quella di S.Cosma (1782). La statua di S. Damiano (1784), quindi, fu commissionata ad un mediocre scultore di Rutigliano (Bari), un certo Luca Abbatista, detto il Tammurro.

Nel 1814 la chiesa alberobellese diventerà parrocchia. Nel 1881 il Consiglio Comunale decise di rifare il prospetto e l'incarico fu affidato all'architetto Antonio Curri.

La nuova facciata, costruita in pietra calcarea, è scandita da lesene e da colonne. Il frontone, sporgente, è fiancheggiato dalle statue di S. Pietro e S. Paolo. Dal livello superiore partono i due campanili, le cui celle terminano con una copertura a piramide quadrata. L'ampia scalinata conduce ad un pronao. Qui, una lapide marmorea, posta sull'architrave dell'ingresso principale, porta un'epigrafe che testimonia il rifacimento della facciata, inaugurata nel 1885. Nel 1973 sulla lunetta è stato posto il polittico raffigurante Gesù crocifisso attorniato dall'Addolorata e da Santi.

Due anni dopo è stato collocato il portale bronzeo. Esso presenta otto bassorilievi, raffiguranti le Beatitudini, e 59 figure disposte sull'architrave e sugli stipiti. Tra queste, le immagini delle virtù morali e teologali, tutte intervallate da riquadri a losanga decorati con frutta.

Il progetto di Antonio Curri continuò ad essere seguito anche negli anni seguenti. A partire dal 1887 e fino al 1914 furono progressivamente ultimate alcune cappelle e ampliate altre. Si allungò l'abside, che assunse forma ottagonale, e si aprirono, lungo la navata centrale, sei finestroni. La cupola, prevista nel punto d'intersezione dei bracci della croce latina4, non fu mai realizzata.

Nel 1935 il tempio si arricchì della cappella del Santissimo Sacramento, successivamente adornata da un quadro raffigurante L'ultima cena del pittore Marco Sgobba (1868-1957) e da due tele di Francesco De Biase (1862-1937).

Quest'ultimo dipinse, inoltre, dal 1919 al 1922, le sette opere con le storie dei SS. Medici, collocate nella parte absidale e sovrastanti il coro ligneo. Negli anni quaranta e cinquanta s'ingrandirono ulteriormente i bracci del transetto e si realizzò l'edicola marmorea che accoglie le statue dei due Santi.

La struttura, nella sua parte decorativa, fu terminata nel 1966. Negli anni seguenti nel tempio sono state aggiunte altre opere come l'altare maggiore (1966) in granito rosso Tranas, con otto riquadri bronzei dello scultore pontificio Giuseppe Pirrone, e il sovrastante crocifisso pensile (1976), opera di Adolfo Rollo (1898-1985). A quest'ultimo si devono anche i dieci pannelli (1971) che raffigurano la Madonna con il Bambino in mezzo a Santi e Cristo Re attorniato da profeti e da Santi dell'Antico e Nuovo testamento, opere che decorano i due semicerchi dei bracci della chiesa. Completano la decorazione due tele di Onofrio Bramante, La misericordia di Dio e Gesù Maestro (1979). Dello stesso autore sono i quattordici quadri della Via Crucis e la tela raffigurante la Madonna di Pompei.